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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 508(2023) 이 기사 인용

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아데노 관련 바이러스(AAV)는 생체 내 유전자 전달을 위한 강력한 벡터이며 피부 궤양과 같은 AAV의 국소 치료 적용이 기대됩니다. 유전자 발현의 국소화는 유전자 치료의 안전성과 효율성을 위해 중요합니다. 우리는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)을 캐리어로 사용하여 생체 물질을 설계함으로써 유전자 발현이 국한될 수 있다는 가설을 세웠습니다. 여기에서는 마우스 피부 궤양 모델을 사용하여 먼 표적 외 효과를 평가하는 대표적인 기관으로서 설계된 PEG 운반체 중 하나가 궤양 표면에 유전자 발현을 효과적으로 국한시키고 깊은 피부층과 간에서 표적 외 효과를 감소시키는 것을 보여줍니다. . 용해 역학으로 인해 AAV 유전자 전달이 국소화되었습니다. 설계된 PEG 담체는 AAV를 사용한 생체내 유전자 치료, 특히 국소 발현에 유용할 수 있습니다.

아데노 관련 바이러스(AAV)는 생체 내 유전자 전달을 위한 강력한 벡터입니다. AAV는 임상적으로 지질단백질 리파제 결핍, 척수성 근육 위축, 망막 이영양증 및 혈우병과 같은 질환을 치료하기 위한 대체 요법으로 사용됩니다1. 최근에는 AAV의 가능한 적용이 국소적 질병2을 포함하도록 확장되었습니다.

제조 개선으로 인해 임상시험에 사용되는 AAV의 평균 용량이 증가하고 있습니다. 이를 통해 더 높은 용량을 사용할 수 있어 표현형이 더 강해집니다. 그러나 대부분의 AAV 벡터는 결국 간으로 들어가 그곳과 다른 곳에서 독성을 일으킬 수 있습니다3. 따라서, 유전자 발현의 특이성을 제어하여 표적 외 효과를 최소화하는 것은 AVV를 사용하는 치료법 개발에 매우 ​​중요합니다. 현재까지 특이성은 AAV 캡시드 조직/세포 친화성4, 조직 특이적 프로모터5,6 사용 및 투여 경로3의 선택 및 엔지니어링에 의해 제어되었습니다.

욕창, 당뇨병성 궤양 또는 말초 혈관 부전으로 인한 상처와 같은 치유되지 않는 상처는 인구가 점차 고령화되는 사회에서 우려되고 있으며 AAV 기반 생체 내 유전자 전달은 유용한 치료 방식이 될 것으로 예상됩니다7,8. 최근에 우리는 상처 상주 중간엽 세포를 상피 세포로 재프로그래밍하는 AAV 매개 생체 내 유도가 궤양 표면에서 새로운 상피화를 가능하게 한다는 것을 입증했습니다. 이러한 결과는 혁신적인 치료법의 향후 개발을 위한 초기 원리 증명을 구성했습니다9,10.

피부 궤양 표면에서 AAV 매개 유전자 전달의 안전성을 향상시킬 수 있는 임상적으로 적용 가능한 방법을 찾기 위해 우리는 폴리(에틸렌 글리콜)을 사용하여 궤양 표면에서 AAV의 제어 방출을 위한 물질 개발을 조사했습니다. PEG)를 캐리어로 사용합니다. 생체 불활성 특성으로 인해 생체 재료에 널리 사용되는 PEG는 약물이나 바이러스를 소포 및 하이드로겔에 캡슐화하거나 고정화하여 담체 역할을 합니다. 원하는 부위에 최소 침습적으로 투여할 수 있는 주사용 하이드로겔 시스템은 고점도 매트릭스에서 저점도 액체로 변경되는 능력으로 인해 제어된 바이러스 전달에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 그러나 저점도 액체 하이드로겔을 주입하면 캡슐화된 바이러스의 확산, 즉 주사 부위에서 급격한 방출이 발생할 수 있으며, 이는 잠재적으로 국소적인 바이러스 감염의 치료를 손상시킬 수 있습니다.

우리는 적절한 분해성을 지닌 PEG 담체에 캡슐화된 AAV가 피부 궤양 표면에서 국부적으로 방출될 것이라는 가설을 세웠습니다. 우리는 국소적 또는 원거리 오프 타겟 효과를 감소시키면서 궤양 표면에 대한 유전자 전달의 특이성을 강화하는 동적으로 가교된 폴리머 네트워크(이하 PEG 점액이라고 함)로 구성된 PEG 캐리어를 설계했습니다. 점성이 높은 PEG 점액의 사용은 고도로 국한된 유전자 전달을 위한 새로운 방법을 보여줍니다.